פטריות מרפא ואימונומודולציה – מחקרים וניסיון נצבר

פטריות מרפא ואימונומודולציה

אחד האתגרים החשובים ביותר עמם מתמודד עולם המדע כיום הוא מציאת טיפול הולם במחלות בהן מנגנון הוויסות החיסוני העצמי של הגוף משתבש מסיבה לא ברורה ומנגנון ההומיאוסטזיס (איזון) בגוף מופר, כמו שקורה במחלות אוטואימוניות ובסרטן. מחלות אוטואימוניות מתאפיינות בכך שתאי מערכת החיסון (נוגדנים ולימפוציטים מסוג T) מאבדים את הסבילות החיסונית שלהן ותוקפים תאים ורקמות של הגוף עצמו במקום לתקוף פולשים חיצוניים. סרטן מתרחש כאשר מספר תאים בגוף מתחלקים בצורה בלתי מבוקרת ומפסיקים לתפקד לפי היעוד המקורי שלהם. הצטברות של תאים כאלה יוצרת גידול ממאיר (ניאופלזיה), ובמקרים מסוימים, חלק מתאים אלה נודד למקומות אחרים בגוף ויוצר גרורות.

קיום הומיאוסטזיס בגוף האדם תלוי בתפקוד תקין של כלל מערכות הגוף, דבר המתאפשר באמצעות תיאום, ויסות ובקרה בין המערכות השונות בגוף, הפועלות במנגנון של וויסות עצמי (autoregulation), כלומר, באמצעות קליטת חומרים כימיים (הורמונים, נוגדנים, לויקוציטים, ציטוקינים, …) או מסרים עצביים ממערכות אחרות, ושימוש במנגנון משוב (שלילי או חיובי) על מנת לתקן את עצמם. הפרעות או חוסר יכולת של כמעט כל היבט של תגובה מתוזמרת זו יכול לייצר השלכות חמורות על מערכות הגוף. מנגנוני המשוב בעצם מונעים סטיות חדות מהערכים התקינים של מדדי הסביבה הפנימית של מערכות הגוף, ובכך מונעים מחלות.

אימונומודולציה (וויסות חיסוני – Immunomodulation) מוגדרת כעיכוב התקדמותה של תגובה חיסונית או של מצב דלקתי, ללא גרימת דיכוי חיסוני משמעותי. אימונומודולציה היא למעשה שינוי של התגובה החיסונית או התפקוד של המערכת החיסונית על ידי הפעלה של חומרים התורמים להרגעת פעילות המערכת החיסונית.

הווסתים החיסוניים (Immunomodulators) הם חומרים פנימיים או חיצוניים המסדירים או משנים את ההיקף, סוג, משך או כשירות התגובה החיסונית. טיפול באמצעות אימונומודולציה בעצם מתערב במנגנון הוויסות העצמי של מערכות ההגנה של הגוף, וזאת באמצעות תרופות המשפיעות על תהליכי הוויסות העצמי של מערכת החיסון.

מהם המנגנונים העיקריים המעורבים באימונומודולציה?

בשנים האחרונות מנסים לטפל במחלות רבות אשר מעורבים בהן מתווכים חיסוניים באמצעות מתן של חומרים ביולוגיים או חומרים כימיים המפעילים או מדכאים מסלולים מרכזיים במערכת החיסונית. את התגובה של האורגניזם להפרעות במסלולי הוויסות של המערכת חיסונית ניתן לכנות שינוי תגובה ביולוגית (Biological Response Modification).

משפרי תגובה ביולוגית (BRMs – Biological Response Modifiers) הם חומרים שגוף האדם מייצר באופן טבעי, או כאלה המיוצרים במעבדה, ומעוררים את תגובת המערכת החיסונית לזיהום או לדלקת. הם משמשים לטיפול בסרטן ובמחלות אוטואימוניות רבות, כדוגמת דלקת פרקים שגרונית (RA), לופוס, פסוריאזיס, טרשת נפוצה (MS) ועוד. בין ה-BRMs נמנים:

• נוגדי דלקת, כדוגמת NSAIDs וקורטיקוסטרואידים (הפועלים ע”י דיכוי הפרשת ציטוקינים ובעלי אפקט כנגד תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים).
• מדכאי המערכת החיסונית (Immunosuppressants), אשר מורידים את פעילות המערכת החיסונית של הגוף. לדוגמא: ציקלוספורין (Cyclosporine), אשר  משמש למניעת דחיית איברים מושתלים, או מתוטרקסאט (Methotrexate), המטפל בדלקת פרקים שגרונית (RA), פסוריאזיס וסוגים שונים של סרטן  (מתוטרקסאט מעכב את פעילות האנזים האחראי על פירוק חומצה פולית, שתוצר הפירוק שלה חיוני להתחלקות התא ובניית ה-DNA שלו. בטיפול בפסוריאזיס, מתוטרקסאט מגביל את חלוקת התאים המהירה, אשר גורמת להצטברות של תאי עור וליצירה של עור מעובה). או אימוראן (Imuran) ופוריניטול (Purinethol), המפריעים ליצירת אבני הבניין לבניית תאים ומעכבים הפעלת לימפוציטים מסוג T, וגם מורידים יצור נוגדנים ואת מספר תאי מערכת החיסון.
• נוגדנים חד-שבטיים – שמטרתם להרוג מולקולות דלקתיות, כדוגמת תאים סרטניים. דוגמאות לנוגדנים חד-שבטיים הם התרופות הביולוגיות אווסטין (Avastin) או ארביטוקס (Erbitux), המיועדות לטיפול בסרטן. תרופות אלה הן “טילים מונחים” המורכבים מנוגדנים חד-שבטיים הייחודיים לגידול הסרטני, המצומדים בשיטות כימיות לרעלנים הגורמים לאפופטוזיס של התא. קישור של הנוגדן לאנטיגן סרטני ספציפי מקרב בצורה ייחודית את הרעלן אל תא המטרה, הנוגדנים הקשורים נוטים לנוע על קרום התא, ובסופו של התהליך התא “בולע” את הנוגדנים הקשורים לרעלן.
• אנטי אינטרלוקינים – קבוצת ציטוקינים המשפיעים על המערכת החיסונית במגוון מנגנונים, כדוגמת עידוד יצור תאי NK, עידוד יצור לימפוציטים, עידוד יצור נוגדני IgE ועוד, ובכך משפרים את תגובת הגוף לחדירת פתוגנים. במחלות אוטואימוניות, ציטוקינים אלה פועלים ביתר, ובכך מעודדים את מערכת החיסון לתקוף רקמות עצמיות של הגוף. התרופות הביולוגיות מעכבות יצור של אינטרלוקינים המעורבים בעידוד התפתחות מחלות אוטואימוניות, כדוגמת: 
  • אנטי IL-2 ואנטי IL-6, שהינם ציטוקינים המעורבים בהרבה מחלות דלקתיות וסרטן.
  • אנטי IL-12 ו-IL-23, המשתתפים בתהליך התהוות מחלת הפסוריאזיס.
  • אנטי IL-17, המעורב בתהליך התפתחות מחלות אוטואימוניות כדוגמת דלקת מפרקים שגרונית (RA) וטרשת נפוצה (MS), ובהתהוות תאים סרטניים.
• אינטרפרונים – חלבונים ציטוקינים המופרשים מתאים בתגובה לחדירה של גורמים פולשניים כגון וירוסים, חיידקים, פרזיטים או בתגובה להפיכת התא לסרטני.
  • אינטרפרון-α ואינטרפרון- βמיוצרים על ידי רוב סוגי התאים בגוף כתוצאה ממצבי סטרס שבהם נמצאים התאים, והם הגורמים החשובים בתגובה החיסונית המקומית לזיהום ויראלי על ידי הפעלת המקרופאגים ותאי NK. אינטרפרון–α פעיל גם נגד גידולים סרטניים.
  • אינטרפרון-γ מופרש רק מתאי helpers-T ותאי NK למחזור הדם, ושם הוא מגייס ומפעיל תאים שונים במערכת החיסון, בייחוד תאי Th1, תאי T-killers, תאים מציגי אנטיגנים ומקרופאגים. תפקיד זה הופך אותו למרכיב חשוב בתהליכים דלקתיים רבים, בכללם התמודדות הגוף עם נגיפים, חיידקים, טפילים ותאים ממאירים. פעולת יתר של הציטוקין עלולה לגרום למחלות אוטואימוניות.
  • אינטרפרונים משמשים לטיפול ביולוגי במגוון מחלות אוטואימוניות, בסוגי סרטן רבים ובדלקת כבד נגיפית מסוג C.
• מעכבי TNF-α – הציטוקין Tumor Necrosis Factor alpha מעורב בהתפתחות מגוון מחלות אוטואימוניות, כדוגמת דלקת פרקים ראומטית (RA), דלקת פרקים פסוריאטית, מחלת קרוהן, אנקילוזיס ספונדליטיס, אסתמה, וסוגי סרטן שונים, כדוגמת לוקמיה.

כיצד משתלבות פטריות מרפא במנגנון האימונומודולציה?

לפטריות המרפא מיוחסים תפקידים ביולוגיים השייכים לסיווג של BRM. שימוש בפטריות מרפא יכול לחזק את התגובה החיסונית של גוף האדם, ובכך להגביר את כושר עמידותו בפני מחלות, ובמקרים מסוימים אף להביא לנסיגה במצב המחלה.

הפטרייה יוצרת בתסיסה אירובית חומרים המכונים פוליסכרידים (רב-סוכרים). כל עוד מקור הפחמן במצע אינו מהווה גורם מגביל להתפתחות הפטרייה, היא מנצלת את עודפי חד הסוכרים לייצור הפוליסכרידים. ככל שריכוז הגלוקוז במצע גבוה יותר ? הפטרייה תייצר יותר הפוליסכרידים.

הפוליסכרידים מספקים מידע חיוני לכל ענפי מערכת החיסון, ומאפשרים זיהוי של רקמות פתוגניות וסרטניות על ידי מערכת החיסון כתאים זרים לגוף. כתוצאה מכך, נוצרת תגובה חיסונית מדוייקת כנגד התאים הפתוגניים והסרטניים, ונמנעת התפשטות המחלה או היווצרות גרורות.

אימונולוגים גילו כי הקולטנים על פני השטח של תאים חיסוניים מולדים (innate immune cells) בשם dectin-1 ורצפטור חלבוני משלים 3 (CR3 או CD11b / CD18) הם האחראים להיקשרות של פוליסכרידים מסוג β-glucans אליהם, דבר המאפשר לתאי מערכת החיסון לזהותם.

β-glucans נספגים למחזור הדם בשתי דרכים:

• ספיגה פסיבית במעי (חדירה דרך מרווחים ברקמה האפיתליאלית).
  • פתוגן זר חדר לגוף או שנוצר תא סרטני ? פוליסכרידים מסוגβ-glucans  נצמדים לתאי M-cells שעל גבי המרווחים בשכבה האפיתליאלית של התא וחודרים עימם לתא ? β-glucans אלה מספקים מידע למקרופאגים של מערכת החיסון בתא לזהות תאים פתוגניים בתא ? המקרופאגים “בולעים” את הפתוגנים ומשתחררים עימם לזרם הדם.
• ספיגה דרך רצפטור חלבוני במעי הדק הקרוי TLR (Toll-Like Receptor), שהינו רצפטור חלבוני המתבטא בתאי זקיף כדוגמת מקרופאגים ותאים דנדריטיים, אשר תפקידם לזהות פתוגנים שפלשו את ריריות המעי או את ריריות העור, ובעקבות הזיהוי להפעיל תגובה  חיסונית כנגד הפתוגן.
  • פתוגן זר חדר לגוף או שנוצר תא סרטני ? פוליסכרידים מסוג glucans-β נקשרים לרצפטור TLR שעל גבי התא, וכך חודרים לתא המטרה ? נוצרת תגובה חיסונית הגורמת לשחרור של ציטוקינים הגורמים לייצור תאי CD4+ ותאי Th0 ? אלה גורמים לאקטיביציה של תאי Th1 באמצעות אינטרפרונים ? אלה קוראים לעזרה של ציטוקינים ותאי T מסוג NK ? ואלה האחרונים תוקפים את החיידק/הוירוס/התא הסרטני.

פטריות המרפא העיקריות הפועלות במנגנון של וויסות חיסוני במחלות אוטואימוניות הינן:

• ראישי – GANODERMA LUCIDUM
  • פוליסכרידים של ראישי נקשרים לרצפטור מסוג CR3 על גבי המקרופאגים ומפחיתים שחרור של ציטוקינים ואינטרלוקינים מסוג IL-6, IL-1β, TNF-α, INF-γ.
  •  חומצה גנודרמית (הנמצאת בנבגים של הפטרייה) מעכבת שחרור היסטמין ע”י תאי
    פיטום ((Mast Cells באמצעות עיכוב כניסה של יוני סידן אל תא הפיטום.
  • מפחיתה של רמות RF (Rheumatoid Factor) הגורם לדלקת מפרקים שגרונית (RA). 
  • מפחיתה רמות הנוגדן Anti Phospholipid AB, הגורם לבעיות קרישה בעורקים ובוורידים, המתרחשות בשל קיומם של נוגדנים עצמיים נגד פוספוליפידים (מרכיבים בממברנת התא).
  • מפחיתה רמות ה- Tyrosinase, האחראי לכמה פעולות במסלול סינתזת המלנין.
  • מנקזת טוקסינים ומתכות רעילות מהגוף.
  • מעודדת יצור תאי דם לבנים במערכת החיסון.
  • בעלת פעילות אנטי ויראלית ואנטי בקטריאלית כנגד חיידק ההליקובקטר פילורי.
  • בעלת פעילות נוגדת טפילי מעיים.
  • בעלת יכולת לעודד אפופטוזיס של תאי סרטן הריאות בתיווך המיטוכונדריה של תאים אלה.
  • מונעת התפשטות תאי סרטן ומעודדת אפופטוזיס שלהם.
  • מדכאות אנגיוגנזיס באמצעות עיכוב הפרשת חומרים המעודדים אנגיוגנזיס בתאי סרטן.

• קורדיספס סיננסיס – CORDYCEPS SINENSIS
  • מעלה רמות Th1 ומפחיתה רמות Th2, הגורמים לתגובה אלרגית בריאות ובכליות.
  • בעלת פעילות אנטי-אוטואימונית על הכליות במצבים של NEPHRITIS.
  • מעכבת יצור TNFB1, הגורם לפיברוזיס של הכבד (שחמת כבד). 
  • מעודדת ייצור קולגן (האחראי לאיחוי וריפוי רקמות) תוך עיכוב Metalproteinase (TIMP) הפוגע במטריקס הבין תאי.
  • ירידה ברמות נוגדנים מסוג anti-ds-DNA במצבים של Lupus Nephritis.
  • בעלת יכולת למנוע התפשטות גידול תאים סרטניים.
  • במיצליום של הקורדיספס קיימים סטרולים ייחודיים בעלי פעילות אנטי קרצינוגנית.
  • מעודדת יצור תאי NK (Natural Killers).

• אגריקוס בלזיי – AGARICUS BLAZEI
  • מעלה רמות Th1 ומפחיתה רמות Th2, הגורמים לתגובה אלרגית בריאות , במעי ובעור.
  • מפחיתה ציטוקינים מעודדי דלקת במעי במחלות מעי דלקתיות (IBD) – קרוהן וקוליטיס כיבית.
  • מפחיתה רמות נוגדני IgE, הגורמים לתגובה אלרגית.  
  • מעלה רמות תאי לימפוציטים מסוג T בבלוטת התימוס (תאים אלה נוצרים במח העצם ומגיעים אל בלוטת התימוס להתמיינות. תאים אלה מסייעים לגוף להילחם בזיהומים).
  • מעלה פעילות המאקרופאגים.
  • לפוליסכרידים שלה היכולת לעכב המשך צמיחת גידולים סרטניים.

פטריות המרפא הנחקרות ביותר במנגנון של וויסות חיסוני במחלת הסרטן הינן:

• טרמטס ורסיקולור – CORIOLUS VERSICOLOR
  • ממנה הופקה התרופה הראשונה לסרטן שנרשמה בעולם, Krestin, המבוססת על הפוליסכרידים PSP, PSK. התרופה נרשמה ביפן כבר בשנת 1977! 
  • הפעילות האנטי-קרצינוגנית של β-glucan PSP על סמני גידול אנדותליאלים (Factor VIII) גורמת להקטנת צפיפות כלי הדם ומשקל הגידול הסרטני, ולעיכוב בצמיחת תאי האנדותל.
  • PSP ו-PSK מעודדים יצור תאי דם לבנים מסוג T במערכת החיסון.
  • במקרה שהטיפול הכימותרפי גורם לניוון בלוטת התימוס, לפוליסכרידים בפטריה היכולת לשקם את תפקוד הבלוטה.
  • מגבירה את ההשפעות הביולוגיות של קרינה. 
  • בעל השפעות רעילות ישירות לתאי גידול ומעכב את צמיחת גידול. 
  • מגביר את הייצור של IL-2, IgG, C3, ואינטרפרון. 
  • מעלה את פעילותם של תאי NK ומקרופאגים. 
  • שומרת על ספירת תאי דם לבנים ואף מעלה אותם.
  • מפחיתה את תופעות הלוואי של כימותרפיה והקרנות. 
  • מפחיתה כאב בחולים סופניים. 
  • מונעת פציעות כבד הנגרמות על ידי CCl4 (תרופות מבוססות פחמן טטרא).

• שיטאקה – LENTINUS EDODES
  • ממנה מופקת התרופה לסרטן Lentinan המבוססת על הפוליסכריד לנטינאן, אשר נרשמה לסרטן הקיבה ביפן כבר בשנת 1985.
  • ל- β-glucanבפטריית השיטאקה מיוחסת פעילות המעוררת את המערכת החיסונית, ומפעילה תאים ספציפיים וחלבונים התוקפים תאים סרטניים, לרבות מקרופאגים, תאי T ותאי NK. 
  • במחקרים במעבדה, β-glucan הדגים האטה של צמיחת תאים סרטניים בתרביות תאים.
  • לנטינאן מעודד יצור תאי דם לבנים במערכת החיסון.
  • ללנטינאן השפעות נוגדות סרטן בתאי סרטן המעי הגס הנובעות מיכולתו לדכא אנזימי ציטוכרום P450 1A, הידועים כבעלי נטייה להפוך חומרים פרו-קרצינוגנים לצורתם הפעילה.
  • לנטינאן בעל תכונות אנטי פטרייתיות, מעכב את שגשוגם של תאי סרטן הדם (לוקמיה), ומדכא את הפעילות של reverse HIV-1.
  • לשיטאקה פעילות נוגדת שגשוג של תאים (antiproliferative), פעילות הגורמת לגירוי חיסוני (immunostimulatory), מגנה על הכבד (hepatoprotective), פעילות אנטי-מוטגנית המונעת מוטציה של גנים ב-DNA (antimutagenic), ופעילות נוגדת עששת (anticaries). 

• מאיטקה – GRIFOLA FRONDOSA
  • D-Fraction המופק מפטריית המאיטקה מדכא במידה ניכרת את צמיחת גידולים סרטניים, במקביל לעלייה ברמות TNF-α ו-  INF-γהמיוצרים בטחול, ולעלייה משמעותית של תאי NK המיוצרים בעידוד TNF-α. 
  • D-Fraction מהמאיטקה גורם ליצור מוגבר של מקרופאגים הנוצרים כתוצאה מעלייה ברמות IL-12, המשמש לאקטיבציה של תאי NK.
  • D-Fraction מעודד יצור IL-1, המעודד אקטיבציה של תאי T.
  • D-Fraction מעודד יצור Super Oxide Anion, הפוגע ישירות בתאים סרטניים.

מנגנוני הפעולה העיקריים של הפוליסכרידים בפטריות המרפא המשמשים כ-BRMs הינם:

• השריית תגובה אנטי אינפלמטורית.
• השפעה פרה-ביוטית.
• השריית תגובה אנטי פרזיטית.
• הורדת רמות 2Th המעוררות תגובה אלרגית.
• הפחתת רמות Super Oxide Anion, הפוגע ישירות בתאים סרטניים.
• העלאת פעילות הפאגוציטים.
• השריית מודולציה של מקרופאגים.
• הפחתת גירוי של אאוזינופילים.
• העלאת רמות נוגדי החמצון:
  • GPO (Glutathione Peroxidase)
  • SOD (Sodium Oxide Dismutase).
• עיכוב שחרור היסטמינים מתאי פיטום, המשרים תגובה אלרגית.

יתרונות השימוש ב-BRMs המופקים מפטריות מרפא, המייחדים אותם מן התרופות הביולוגיות המשמשות כנגד גידולים סרטניים ומחלות אוטואימוניות:

• אינם גורמים לנזק או לסטרס נוסף על הגוף.
• בעלי פעילות אדפטוגנית המאפשרת לגוף להתמודד עם סטרס סביבתי וסטרס ביולוגי.
• בעלי פעילות התומכת ביותר ממערכת אחת (חיסון, עצבים, הורמונלית וכו’).
• לא גורמים לתופעות לוואי המתרחשות לעיתים קרובות בטיפול ב- BRMsממקור תרופתי, כדוגמת תסמינים דמויי שפעת (צמרמורות, חום, כאבי שרירים, חולשה, אובדן תיאבון, בחילות, הקאות ושלשולים), פריחה, דימומים, נפיחות.
• תומכים בטיפולים קונבנציונלים כגון: כימותרפיה, רדיותרפיה והתערבות כירורגית.